Los orígenes del asentamiento en época arcaica están envueltos en el mito por el cual, según la tradición prevalente, la ciudad fue fundada por Telégono, hijo de Ulises y Circe la hechicera. Según Ovidio y otros poetas, sería él mismo Telégono quien construyó las murallas de la ciudad de Tusculum. Otras tradiciones, con menor difusión, afirman que la ciudad habría sido fundada por el mítico Silvio, rey de Albalonga, o por los misteriosos Pelasgos.

Estas noticias parecen contener un núcleo de realidad histórica, ya que los orígenes de Tusculum se hunden en un horizonte muy remoto. Los datos arqueológicos actuales permiten plantear la existencia de un primer asentamiento proto-latino, fechado en el transcurso de la Edad del Hierro sobre la acrópolis, al cual le sucedió un hábitat etrusco con una finalidad política y estratégica de control de las vías Latina y Labicana, ejes de comunicación entre Roma y el sur de Italia.
El nombre mismo de Tusculum parece referir un origen etrusco, o al menos etrusquizante, del asentamiento latino preexistente, en consonancia con el marco histórico que propició que los etruscos asegurasen posiciones estratégicas a lo largo de las vías que conectan el sur del Lacio con la Campania. Tales elementos de control del territorio serán una constante a lo largo del tiempo y constituirán la base del poder político y económico de la ciudad, que se encontraba en el camino interno hacía Preneste, Fregelle y el Valle del Liri.
A partir del periodo regio, Tusculum ejerció un rol de importancia considerable en la historia de Roma. La destrucción perpetrada por el rey Tullo Ostilio de la ciudad de Albalonga, bajo cuya égida se habían unido en un vínculo religioso y político los treinta pueblos del Lacio cuyo santuario común era el templo de Jupiter Latiaris en cima del Mons Albanus, cambió radicalmente las relaciones. Asumido el liderazgo de la Liga Albana por Roma, las ciudades latinas, y entre ellas Tusculum, se negaron a reconocer la supremacía de Roma y se organizaron en la Liga Latina, último baluarte de independencia de los pueblos del Lacio antiguo. Tras algunos años de guerra, se firmó una tregua y las relaciones con Roma mejoraron.
A partir de finales del siglo VI a.C., se intensificaron las relaciones entre Tusculum y Roma. Personaje de relieve en la historia de este período es Octavio Mamilio, dictator Tusculanus, presunto descendiente de Mamilia, hija del mítico Telegono, y yerno de Tarquinio el Soberbio. El propio Tarquinio se habría refugiado en Tusculum tras la expulsión de Roma, induciendo a Mamilio a que armase y preparase a los 30 pueblos del Lacio contra aquella. El encuentro decisivo tuvo lugar en el Lago Regillo, in agro tuscolano, en el 499 o 496 a.C., donde perdería la vida el mismo Mamilio. A esta batalla siguió la instauración del foedus Cassianum , que puso sobre una base de paridad absoluta las relaciones entre Tusculum y Roma, dando inicio a una política de recíproca alianza defensiva entre las dos ciudades, la primera contra los Volscos y los Ecuos, la segunda contra los Sabinos y Labicanos.

Tusculum va así, paulatinamente, integrándose en la órbita de Roma y en el año 381 a.C. obtuvo el rango de municipum romano, del cual fue solo temporalmente privado en el 340 a.C., a causa de la participación en la revuelta latina.

A lo largo del período republicano la importancia de la ciudad se ve reflejada en la presencia de importantes familias romanas en las magistraturas tusculanas, así como en el hecho de que diversos ciudadanos de Tusculum tuvieron rango senatorial y alcanzaron el consulado. Gradualmente, a partir del siglo I a.C., la ciudad comienza a perder importancia y se trasforma en una de las áreas residenciales de Roma, en la que vivían, durante el verano, importantes familias. En las laderas de las colinas que circundan Tusculum se multiplicaron suntuosas villas de ricos ciudadanos romanos –entre ellos Lúculo, Escauro, Hortensio, Catón, los Acilios, Aurelios, Cecilios, Cornelios, Cornutos, Cenonios, Cornificios, Crispinos, Flavios, Fortunatos, Licinios, Marcios, Menenios, Plancios, Popilios, Valerios, etc.-, aunque el más notorio fue seguramente Cicerón.

Famosa fue también la villa del emperador Tiberio en el tusculano, a la cual se trasladó desde Capri, y sabemos que también Nerón y Galba poseyeron villas en el territorio. Estrabón (V, 237), que visitó la ciudad en tiempos de Tiberio, la describe construida en una leve pendiente y rodeada de una exuberante vegetación, rica en aguas y villas lujosas.

Remonta a la época julio-claudia la integración de Tusculum en la órbita romana, que queda reflejada en la propia estructura urbanística de la ciudad, con la construcción de elementos clave como el teatro y la organización del foro según los esquemas arquitectónicos tradicionales. Seguidamente, en la primera mitad del siglo II d.C., la ciudad fue objeto de una notable ampliación urbanística y se construyeron el anfiteatro, un edificio termal y algunas casas privadas. Los testimonios comienzan a disminuir en el siglo III d.C., aunque la evidencia arqueológica sugiere que la zona monumental continuó en uso hasta el IV-V siglo d.C.

El origen de Tusculum se remonta a la Prehistoria

Tras algunos siglos de silencio, a partir del final del siglo X tanto las fuentes históricas como los datos arqueológicos apuntan hacia una nueva ocupación estable de la ciudad. Se asiste en época medieval a un radical cambio en la utilización de los espacios: la zona monumental se transforma en civitas, mientras la acrópolis pasa de ser una zona sagrada a convertirse en arx, centro político y residencial del homónimo linaje aristocrático, que desde aquí controlaba la región de los Colli Albani hasta la zona costera de la Marittima. No es difícil comprender las razones por las que Tusculum fue escogida como fortaleza dinástica de la familia de Tusculana: la posición geográfica estratégica de la ciudad y su control del Valle Latino y de las principales vías de comunicación con el Sur, la riqueza hidrológica del territorio, la vecindad con Roma y el alto valor simbólico y representativo del enclave, heredero del antiguo y potente municipium, fueron todos factores que decidieron a favor de este lugar.

Descendientes por vía indirecta del “clan familiar” de los Teofilatti, los Tuscolani irrumpieron en la escena política romana en el 999, cuando el progenitor Gregorio fue mencionado por primera vez entre los supscriptores de un pleito imperial con el eponimo “de Tusculana”, testimoniando, aunque de forma indirecta, la reanudación ocupacional del área. Tanto Gregorio como su hijo Alberico ocuparon prestigiosos puestos en la corte del emperador Otón III: el primero fue prefectus navalis, el segundo magister imperialis palatii. El rápido ascenso del nuevo casado aristocrático culminó con el control durante treinta años del papado: la primera mitad del siglo XI propició la sucesión a la catedra de San Pedro de tres miembros de la casa tusculana, Benedicto VIII (1012-1024) y Juan XIX (1024-1032), hijos de Gregorio, y Benedicto IX (1032-1044), sobrino de Gregorio e hijo de Alberico.

Del análisis de las fuentes históricas se puede evidenciar como en este primer período los Tuscolani ocuparon todos los centros estratégicos de control del Valle Latino, que constituyó en esta fase el núcleo de las posesiones de la familia. Además de Tusculum, está atestiguada la posesión del Algido, asentamiento estratégico para el control del tránsito entre el Valle Latino y el Valle del Sacco, y del Monte Cavo, el antiguo Mons Albanus, desde el cual es posible controlar visualmente toda la circulación de la región. El área de influencia tusculana se construye en este período entorno a un territorio bien definido desde el punto de vista geomorfológico y funcional, controlado y garantizado por la posesión y fortificación de los accesos y de los puntos más altos.
En torno a la mitad del siglo XI, una vez que perdieron el control del solio pontificio y, consecuentemente, el rol hegemónico que anteriormente ocupaban en Roma, los Tusculanos se vieron obligados a buscar nuevas bases territoriales para su poder y empezaron a expandir sus dominios hacia la Marittima. La primera mitad del siglo XII señala el momento de apogeo de la casa, en época de los condes Tolomeo I y Tolomeo II, quien se casó en el 1116 con la hija natural del emperador Enrique V. Significativamente, aparece ahora por vez primera en las fuentes históricas el título de “comes Tusculanus”, expresión de la nueva organización del dominio familiar y del prestigioso rol de la ciudad.
La crisis de los condes tusculani se inicia en el 1151, cuando la rama dinástica de los Colonna cede al Papado su mitad de la ciudad de Tusculum, poniendo así fin a la gestión compartida de los bienes familiares documentada hasta ahora por las fuentes. Los últimos exponentes de la casa tusculana se encuentran ahora por un lado frente al papado, que reivindica sus propios derechos sobre el dominio de Tusculum; y por otro lado frente al restaurado Comune romano, determinado a imponer su propio control político sobre el territorio suburbano. En el 1167 la ciudad sufre el primero de una larga serie de ataques de parte de Roma, que concluirán solo con la radical destrucción final de la ciudad en el 1191. A causa del nuevo clima político inestable y de las contínuas amenazas y presiones de la vecina Urbs, en el 1168 el último descendiente de la casa tusculana, Rainone, cede definitivamente al papa su propiedad de la ciudad. A partir de este momento las fuentes históricas testimonian prolongadas estancias papales en Tusculum, acompañado de toda la Curia. A pesar de los repetidos ataques por parte del Comune di Roma que no renuncia, a pesar de la protección pontificia e imperial a la ciudad, al intento de destruir a la que consideraba una potente y peligrosa rival en el control del territorio suburbano, Tusculum mantuvo hasta su último día riqueza y vitalidad.
La historia de Tusculum termina definitivamente a finales del siglo XII: el 17 de abril de 1191 la ciudad fue radicalmente destruida y definitivamente abandonada, a causa de la traición del emperador Enrique VI que, a cambio de la promesa de coronarse en Roma, retiró su guarnición militar, abandonando la ciudad a su suerte.